RP1: Genetische Charakterisierung
RP1: Next Generation Sequencing (NGS) Plattform
Suche nach der genetischen Ursache der cholestatischen Lebererkrankung:
Mit Hilfe eines sogenannten Next-Generation-Sequencing Ansatzes, über ein spezifisches Panel oder eine Exom- oder Genomanalyse, werden zunächst alle bereits bekannten mit PFIC assoziierten Gene (aktuell 6: ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B) hinsichtlich Veränderungen untersucht, die die Ursache für die hereditäre cholestatische Lebererkrankung sein könnten. Neben diesen 6 Genen werden auch bestimmte andere Gene und einzelne Polymorphismen untersucht, deren Veränderungen die Erkrankung nicht alleinig auslösen, aber ihren Verlauf beeinflussen können. Des Weiteren kann durch die Analyse aller Gene des Genoms des Patienten durch eine Exom- oder Genomanalyse auch nach „neuen“ Genen, für die bisher noch keine Assoziation mit einer cholestatischen Lebererkrankung bekannt ist, gesucht werden.
Aktuelle wissenschaftliche Publikationen:
Liver International "Extrahepatic manifestations of progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes: presentation of a case series and literature review" von Eva-Doreen Pfister et al.
The Journal of Pediatrics "KIF12 Variants and Disturbed Hepatocyte Polarity in Children with a Phenotypic Spectrum of Cholestatic Liver Disease" von Amelie Stalke et al.
KIF12 ist ein neues Cholestase-assoziiertes Gen
Durch die Analyse des Exoms einiger unserer Patienten ohne pathogene Varianten in den 6 bekannten PFIC-assoziierten Genen, konnten wir Veränderungen in einem anderen Gen finden: KIF12
Unsere Analysen konnten KIF12 als neues Cholestase-assoziiertes Gen bestätigen. Dies erlaubt wiederum zukünftig, bei Patienten ohne pathogene Varianten in den 6 klassischen PFIC Genen, gezielt in diesem Gen nach Veränderungen zu suchen.
Welche Aufgabe hat KIF12 und welcher Pathomechanismus liegt der cholestatischen Erkrankung zugrunde?
KIF12 gehört als Mitglied der Kinesin-Superfamilie zu den Motorproteinen. Es wird vermutet, dass es als solches am Transport wichtiger Proteine in die apikale Membran der Hepatozyten beteiligt ist. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass zu diesen wichtigen Proteinen sowohl die Gallensalz-transportierende BSEP (codiert durch ABCB11) als auch das anionische Konjugate -wie konjugiertes Bilirubin- transportierende MRP2 (codiert durch ABCC2) gehören. Bei unseren Patienten mit pathogenen KIF12 Varianten waren diese Proteine in ihrer Lokalisation beeinträchtigt.
Wie können sich pathogene Veränderungen im KIF12 Gen phänotypisch äußern?
Das bisher beobachtete phänotypische Spektrum ist sehr vielfältig. Gemein ist allen Patienten eine histologische Fibrose im Lebergewebe. Darüber hinaus reichte das Spektrum jedoch von asymptomatischen Fällen, bei denen die Diagnose zufällig gestellt wurde, bis hin zu progressiven, transplantationspflichtigen Verläufen.
Artikel in Pubmed (Open Access)