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HiChol Konsortium

Forschungsnetzwerk für hereditäre intrahepatische Cholestasen

Das HIChol Netzwerk erforscht seit 2019 Ursachen, Folgen, und Behandlung der ererbten cholestatischen Lebererkrankungen, also Störungen des Gallenflusses.

 

Betroffene Patienten werden klinisch und genetisch untersucht, und einem Register miteinander verglichen.

Diagnostizierte Genveränderungen werden an Computermodellen (in silico) und in verschiedenen Zellmodellen (in vitro) charakterisiert, um eine Beziehung zwischen der molekularen Veränderung und dem Krankheitsbild herzustellen.


Die gewonnenen Erkenntnisse dienen verbesserter Diagnostik und Behandlung.

Nicht so selten wie man denkt!

• Das HiChol Konsortium erforscht seit 2019 Ursachen, Folgen, und Behandlung der ererbten progressiven cholestatischen Lebererkrankungen, also schweren Störungen des Galleflusses.

• Diese Gruppe seltener Erkrankungen tritt bei etwa 1:50000 Neugeborenen auf und führt zu fortschreitender Leberschädigung, so dass die Lebertransplantation häufig die einzige Behandlungsoption darstellt.

• Die multidisziplinäre Zusammenarbeit erlaubt es, klinische, genetische und biochemische Aspekte der Erkrankung koordiniert zu untersuchen.

• Betroffene Patient:innen werden klinisch und genetisch untersucht,  die Daten in einem Register gespeichert und miteinander verglichen.

• Diagnostizierte Genveränderungen werden in silico und in vitro charakterisiert, um die Auswirkungen der genetischen Varianten zu analysieren.

• Die gewonnenen Erkenntnisse dienen verbesserter Diagnostik und Behandlung.

Beteiligte Gruppen und ihre Projektleiterinnen und Projektleiter

           
           

Betroffene Gene und Proteine bei PFIC Erkrankungen

Abbildung: Schematische Darstellung der kanalikulären Membran eines Hepatozyten mit den bei progressiv-familiären intrahepatischen Cholestasen und milderen cholestatischen Erkrankungen betroffenen Genen und entsprechenden Genprodukten (Proteinen).

FIC1 = Familial Intrahepatic Cholestasis 1; ATP8B1 = ATPase Phospholipid-transporting 8 Subfamily B Member 1; BSEP = Bile Salt Export Pump; ABCB11 = ATP-binding Cassette Subfamily B Member 11; MDR3 = Multidrug Resistance Associated Gene 3; ABCB4 = ATP-binding Cassette Subfamily B Member 4; BRIC = Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis; PFIC = Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis; LPAC = Low Phospholipid-associated Cholelithiasis; DILI = Drug-induced Liver Injury; ICP = Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy; CIC = Contraceptive-induced Cholestasis; FXR = Farnesoid-X-Receptor; MYO5B = Myosin 5B; TJP2 = Tight Junction Protein 2; Cldn = Claudin 1; AIBD = Antibody-induced BSEP Deficiency

Aufbau und Ziele des Konsortiums

  • Die Stärke des Konsortiums ist die direkte Verbindung zwischen klinischer Diagnose samt Ermittlung der kausalen genetischen Veränderung (RP1) mit der bioinformatischen und biochemischen Charakterisierung der Auswirkungen der detektierten genetischen Veränderungen.
  • Neben den molekularen und zellulären Konsequenzen (RP2) sollen in neu etablierten, komplexen Organoidsystemen (RP3 ) auch die Auswirkungen der Varianten auf das Zusammenarbeiten verschiedener Zelltypen herausgefunden werden.
  • Die Auswirkungen der Defekte im Gallensäurentransport und einer Behandlung mit den neu zugelassenen Medikamenten für PFIC auf das Darm-Mikrobiom werden durch die ab 2023 hinzugekommenen Mikrobiomstudien (RP5) untersucht.
  • Das Ziel des Patientenregisters (CR) ist es, bei einer möglichst großen Anzahl von Betroffenen genetische Veränderungen zu vergleichen, um sie so mit Krankheitsverläufen und Therapieansprechen in Verbindung zu bringen.
  • So sollen im direkten Kontakt zwischen den Gruppen Erkenntnisse gewonnen werden, die direkt den Betroffenen zugutekommen, z.Bsp. bei der Wahl der besten Therapiemöglichkeit.