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HiChol Konsortium

Forschungsnetzwerk für hereditäre intrahepatische Cholestasen

Nicht so selten wie man denkt!

• Das HiChol Konsortium erforscht seit 2019 Ursachen, Folgen, und Behandlung der ererbten progressiven cholestatischen Lebererkrankungen, also schweren Störungen des Galleflusses.

• Diese Gruppe seltener Erkrankungen tritt bei etwa 1:50000 Neugeborenen auf und führt zu fortschreitender Leberschädigung, so dass die Lebertransplantation häufig die einzige Behandlungsoption darstellt.

• Die multidisziplinäre Zusammenarbeit erlaubt es, klinische, genetische und biochemische Aspekte der Erkrankung koordiniert zu untersuchen.

• Betroffene Patient:innen werden klinisch und genetisch untersucht,  die Daten in einem Register gespeichert und miteinander verglichen.

• Diagnostizierte Genveränderungen werden in silico und in vitro charakterisiert, um die Auswirkungen der genetischen Varianten zu analysieren.

• Die gewonnenen Erkenntnisse dienen verbesserter Diagnostik und Behandlung.

Beteiligte Gruppen und ihre Projektleiterinnen und Projektleiter

Prof. Dr. med. Verena Keitel-Anselmino
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
• Koordinatorin
• Projektleitung RP2b: In vitro Charakterisierung
• Projektleitung CR: Patientenregister
Dr. rer. nat. Carola Dröge
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

• Projektleitung RP1: Genetische Charakterisierung
• Projektleitung CR: Patientenregister

Prof. Dr. med. Ulrich Baumann
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- & Stoffwechselerkrankungen
Medizinische Hochschule Hannover

• Projektleitung CR: Patientenregister
PD Dr. med. Eva-Doreen Pfister Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- & Stoffwechselerkrankungen
Medizinische Hochschule Hannover
• Projektleitung RP1: Genetische Charakterisierung
Dr. rer. nat. Amelie Stalke
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- & Stoffwechselerkrankungen
Institut für Humangenetik
Medizinische Hochschule Hannover
• Projektleitung RP1: Genetische Charakterisierung
Prof. Dr. med. Tobias Cantz
REBIRTH-AG Translationale Hepatologie und Stammzellbiologie
Medizinische Hochschule Hannover

• Projektleitung RP3: Modellierung in IPS Zellen
Prof. Dr. Holger Gohlke
Computational Pharmaceutical Chemistry
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
• Projektleitung RP2a: Modellierung in silico

Prof. Dr. med. Alexander Link
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

• Projektleitung RP5: Veränderungen des Mikrobioms
Dr. med. Imeke Goldschmidt
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- & Stoffwechselerkrankungen
Medizinische Hochschule Hannover
• Projektleitung P5: Veränderungen des Mikrobioms

PD Dr. sc. Marius Vital
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Medizinische Hochschule Hannover

• Projektleitung P5: Veränderungen des Mikrobioms
Prof. Dr. med. Tom Lüdde
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
• Projektleitung CR: Patientenregister
           
           

Betroffene Gene und Proteine bei PFIC Erkrankungen

Abbildung: Schematische Darstellung der kanalikulären Membran eines Hepatozyten mit den bei progressiv-familiären intrahepatischen Cholestasen und milderen cholestatischen Erkrankungen betroffenen Genen und entsprechenden Genprodukten (Proteinen).

FIC1 = Familial Intrahepatic Cholestasis 1; ATP8B1 = ATPase Phospholipid-transporting 8 Subfamily B Member 1; BSEP = Bile Salt Export Pump; ABCB11 = ATP-binding Cassette Subfamily B Member 11; MDR3 = Multidrug Resistance Associated Gene 3; ABCB4 = ATP-binding Cassette Subfamily B Member 4; BRIC = Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis; PFIC = Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis; LPAC = Low Phospholipid-associated Cholelithiasis; DILI = Drug-induced Liver Injury; ICP = Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy; CIC = Contraceptive-induced Cholestasis; FXR = Farnesoid-X-Receptor; MYO5B = Myosin 5B; TJP2 = Tight Junction Protein 2; Cldn = Claudin 1; AIBD = Antibody-induced BSEP Deficiency

Aufbau und Ziele des Konsortiums

  • Die Stärke des Konsortiums ist die direkte Verbindung zwischen klinischer Diagnose samt Ermittlung der kausalen genetischen Veränderung (RP1) mit der bioinformatischen und biochemischen Charakterisierung der Auswirkungen der detektierten genetischen Veränderungen.
  • Neben den molekularen und zellulären Konsequenzen (RP2) sollen in neu etablierten, komplexen Organoidsystemen (RP3 ) auch die Auswirkungen der Varianten auf das Zusammenarbeiten verschiedener Zelltypen herausgefunden werden.
  • Die Auswirkungen der Defekte im Gallensäurentransport und einer Behandlung mit den neu zugelassenen Medikamenten für PFIC auf das Darm-Mikrobiom werden durch die ab 2023 hinzugekommenen Mikrobiomstudien (RP5) untersucht.
  • Das Ziel des Patientenregisters (CR) ist es, bei einer möglichst großen Anzahl von Betroffenen genetische Veränderungen zu vergleichen, um sie so mit Krankheitsverläufen und Therapieansprechen in Verbindung zu bringen.
  • So sollen im direkten Kontakt zwischen den Gruppen Erkenntnisse gewonnen werden, die direkt den Betroffenen zugutekommen, z.Bsp. bei der Wahl der besten Therapiemöglichkeit.
Verantwortlichkeit: